Doudna vs Zhang: La guerra de la ingeniería genética

¿Algún día seremos capaces de curar enfermedades hereditarias como la hemofilia (incapacidad para coagular la sangre), el daltonismo (dificultad para diferenciar colores como el rojo y el verde) o el Huntington (degeneración neurológica y motora)? Gracias a una herramienta conocida como CRISPR/Cas9 tal vez esto sea una realidad dentro de pocos años. Mientras tanto, una fuerte batalla legal se ha desatado entre dos científicos por la patente de esta herramienta: Jennifer Doudna de la Universidad de California Berkeley y Feng Zhang del Instituto Tecnológico de Massachusetts.

Todo empieza a fines de la década de 1980, cuando unos científicos japoneses descubren unas secuencias que se repetían de tanto en tanto en el ADN de la bacteria E. coli. Les pareció algo curioso y no le dieron mayor importancia. Unos años después, el microbiólogo español Francisco J.M. Mojica hace el mismo hallazgo en otros microorganismos, pero él fue más allá y trató de saber cuál era su función. Mientras tanto le asignó un nombre: CRISPR, que son las siglas en inglés de “repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas”. En el 2005, Mojica descubrió que los CRISPR podían ser la clave de la inmunidad de las bacterias contra el ataque de ciertos virus (bacteriófagos).

Este hallazgo llamó la atención de algunos científicos, entre ellos, de la microbióloga francesa Emmanuelle Charpentier, quien investigó con mayor profundidad el tema. En el 2011, Charpentier dio una charla sobre CRISPR en Puerto Rico a la cual asistió Jennifer Doudna, una galardonada científica que era jefa de un formidable laboratorio en la UC Berkeley. Después del seminario, salieron a pasear por las calles de San Juan y hablaron con mayor detalle sobre sus experimentos, especialmente, en cómo CRISPR guiaba la acción de una enzima llamada Cas9 para degradar el ADN viral. Decidieron colaborar para revelar el funcionamiento de estas moléculas. Doudna asignó a uno de sus investigadores posdoctorales, Martin Jinek, para que trabaje directamente con Charpentier.

Paralelamente, en Boston, un biólogo molecular de origen chino llamado Feng Zhang estaba obsesionado con hallar la forma de reprogramar células humanas (p. ej.: hacer que una célula del hígado se convierta en una neurona). Una tarde de febrero del 2011, un grupo de científicos que visitaban el MIT brindaron una conferencia en el mismo edificio donde estaba ubicado su laboratorio. Se sentó en la última fila del auditorio y escuchó la interesante charla sobre un mecanismo de defensa de las bacterias contra los virus llamado CRISPR. El nombre le pareció curioso así que buscó toda la información disponible en Google.

Lo cierto era que no había mucho por leer dado que el tema era novedoso. Sin embargo, se interesó por un artículo publicado por investigadores canadienses, en el cual se detallaba que CRISPR producía unas pequeñas secuencias de ARN que junto a la proteína Cas9 dirigían el ataque sólo al ADN foráneo. Esto fue una revelación para Zhang quien, hasta ese día, trabajaba con otra herramienta molecular llamada TALEN para hacer modificaciones en el ADN de células humanas. El problema con TALEN era que había que diseñar proteínas complejas para reconocer la secuencia específica del ADN donde quisiéramos hacer la modificación. Con CRISPR era mucho más sencillo: sólo había que diseñar secuencias de ARN específicas. Desde ese día, Zhang se desveló llevando a cabo experimentos que demostraran que CRISPR/Cas9 también funcionaba en células humanas, no sólo en bacterias.

A mediados del 2012, Zhang lo consiguió; y, mientras preparaba su artículo para publicarlo, Doudna, Charpentier y Jinek publicaban en Science un estudio que revelaba cómo funcionaba el sistema CRISPR/Cas9 en detalle. No solo eso, a través de experimentos en tubos de ensayo, Doudna demostró que el sistema podía ser programado para hacer cortes en secuencias específicas de ADN. Con esto se abría toda una gama de posibilidades para la edición de genomas.

Paso 1. La bacteria adquiere porciones del ADN viral y lo integra a su genoma en el locus CRISPR. Paso 2. El locus CRISPR se transcribe a moléculas de ARN (crRNA). Paso 3. Los crRNA se unen a Cas9 y guían su acción de corte a moléculas de ADN foráneo. Los crRNA pueden ser diseñados en el laboratorio para guiar la acción de Cas9 a cualquier secuencia de ADN de nuestro intererés. Fuente: Doudna Lab.

Zhang terminó su manuscrito en octubre del 2012, lo envió a la revista Science, y lo publicaron en enero del 2013. Lo notable de su trabajo fue que había demostrado que el sistema CRISPR/Cas9 funcionaba en células de ratón y humanas, no solo en tubos de ensayo como el trabajo de Doudna. Adicionalmente, incorporó varias secuencias guía en el mismo sistema CRISPR con lo que logró editar de manera simultánea varios sitios en el genoma de los mamíferos. De esta manera demostró la fácil programabilidad y amplia aplicabilidad de la tecnología CRISPR/Cas9.

Doudna presentó una solicitud de patente el 15 de marzo del 2013, mientras que Zhang hizo lo propio el 15 de octubre del mismo año. Sin embargo, el MIT pagó una tasa de 70 dólares para una revisión acelerada. Zhang además presentó una serie de cuadernos de trabajo, correos electrónicos y archivos que sustentaban mejor su solicitud.

Aquí el tema se pone algo turbio. De acuerdo con las nuevas reglas de patente, quien primero haga la solicitud y presente todos los formatos y sustentos correspondientes, la obtiene (“first to file“). De acuerdo a estas reglas, el equipo de Doudna debió ser merecedora de la patente. Sin embargo, estas reglas entraron en vigencia un día después que Doudna y su equipo presentaron la solicitud, por lo que se regían por las antiguas reglas: el primero que hace la invención obtiene la patente (“first to invent“). Dado que Zhang mostró un mayor sustento y, de acuerdo a las antiguas reglas, él recibió la patente el 15 de abril de 2014.

La UC Berkeley apeló a esta decisión indicando que el equipo de Doudna hizo toda la descripción del sistema CRISPR/Cas9, especialmente, la identificación de las moléculas que son clave para su funcionamiento. Zhang sólo hizo una extensión de este descubrimiento aplicándolo en células de ratones y humanas. Por su parte, el MIT defiende a Zhang indicando que él vislumbró la aplicación del sistema CRISPR/Cas9 en la edición de genes humanos en el 2011, y si realmente sólo fuera una extensión del trabajo de Doudna, ¿por qué el equipo de Berkeley no lo hizo antes?

Mientras la oficina de patentes de Estados Unidos revisaba las solicitudes, en el 2013, Zhang y Doudna, junto a otros reconocidos científicos, fundan la compañía Editas Medicine, la cual estuvo enfocada a desarrollar nuevas formas de tratar diversas enfermedades a través del sistema CRISPR/Cas9. El trato entre ambos investigadores fue muy cordial. Pero, en el 2014, luego que se otorgara la patente a Zhang, Doudna dejó la compañía y fundó una nueva llamada Intellia Therapeutics. Estas compañías empezaron a competir por los fondos de financiamiento. Luego apareció una nueva compañía llamada Crispr Therapeutics, fundada por Charpentier. Entre estas tres han recibido más de 1000 millones de dólares de inversión.

No hay dudas que esta herramienta tiene mucho futuro por delante. Cientos de artículos científicos se publican cada semana en las aplicaciones de CRISPR/Cas9. Sin dudas, ha sido la más grande revolución de la ingeniería genética en las últimas décadas, de ahí la gran disputa de estos dos grandes científicos. ¿Quién crees que debe merecer la patente?

Fuentes: NY Times | STAT | Bloomberg.